Sofia Lesaffre hizo su debut cinematográfico en 2011 en Mytos de Denis Thybaud, antes de conseguir el papel protagonista femenino en The Three Brothers: The Return en 2014 de Didier Bourdon y Bernard Campan. Este último le valió una preselección al César a la actriz más prometedora. Luego protagonizó Alone de David Moreau y la multipremiada For a Happy Life de Salima Glamine y Dimitri Linder. También apareció en la premiada película de Ladj Ly en Cannes Les Misérables. En 2019, interpreta el papel de una sordomuda en Earth and Blood, dirigida por Julien Leclercq, con quien luego se reencontraría en la serie Ganglands, estrenada en 2021 en Netflix. Al año siguiente, protagonizó According to the police de Frédéric Videau, junto a Laetitia Casta, Habib de Benoît Mariage junto a Catherine Deneuve y en Paris Memories de Alice Winocour junto a Virginie Efira. En 2023, Sofia Lesaffre presentó en varios festivales la primera película de género de Sébastien Vaniček, Vermines. A principios de 2024, protagonizó la película de Jeremy Clapin, Meanwhile on Earth, así como la serie Home-Jacking de Hervé Hadmar.
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