Kaufman nació en el seno de una familia judía en la ciudad de Nueva York. Inició su carrera en televisión escribiendo dos episodios para Get a Life de Chris Eliott, así como una docena de otros episodios para programas como Ned y Stacey y The Dana Carvey Show. Tuvo reconocimiento por primera vez al escribir Being John Malkovich, filme que le valió una nominación al Óscar y al Globo de Oro y un premio BAFTA. También escribió Human Nature, la cual fue dirigida por Michel Gondry, y luego trabajó con Spike Jonze otra vez como el escritor para El ladrón de orquídeas, la cual le valió otra nominación al Óscar y su segundo BAFTA. En dicha película se presentaba a un personaje, Charlie Kaufman, que resultaba ser una versión ligeramente ficticia del escritor.
También escribió Confesiones de una mente peligrosa, un retrato biográfico de Chuck Barris, un presentador de un programa de concursos del cual se pensaba era un hombre clave de la CIA. Fue dirigida por George Clooney, que debutaba como director. Kaufman, muy molesto, criticó a Clooney por hacer alteraciones dramáticas al guion de la película sin siquiera consultarlo con él. El guionista afirmó en una entrevista con William Arnold: «Lo usual para un escritor es entregar un guion y luego desaparecer. Pero eso no es para mí. Quiero estar involucrado de principio a fin. Y estos directores (Gondry, Jonze) lo saben y lo respetan». Después llegó Eternal Sunshine of the Spotless Mind (¡Olvídate de mí! en España y Eterno resplandor de una mente sin recuerdos en Latinoamérica), su segunda película con el director Michel Gondry, por el cual recibió su primer premio Óscar al mejor guion original, su tercer BAFTA y el prestigioso PEN American Center 2005.
Un patrón interesante en los trabajos de Kaufman es que a menudo se centran en un protagonista masculino introvertido, algo tímido, y una figura dominante femenina. Esto sucede con Eternal Sunshine of the Spotless Mind (Joel/Clementine), El ladrón de orquídeas (Charlie) y Being John Malkovich (Craig/Maxine). Con la película Synecdoche, New York (Sinécdoque, Nueva York) debutó como director, en un tono que aún conservando el gusto por lo inusual y el humor negro, muestra por primera vez un registro mucho más dramático y grave del de sus anteriores guiones.
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